Verso la scoperta della “scintilla” della vita

… e se il compito degli spermatozoi non fosse “semplicemente” quello di trasportare il DNA paterno? È anche grazie a intuizioni e a domande come questa che, nell’ambito della ricerca clinica, si dà avvio a sperimentazioni che possono portare a scoperte straordinarie.

È il caso della Dottoressa Rossella Cannarella, MD, PhD, attualmente negli Stati Uniti presso il Glickman Urological & Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, per dare corso al suo impegno di ricercatrice proprio nell’ambito della fertilità maschile.

Le abbiamo chiesto di parlarci di questa sua esperienza di ricerca iniziata nel 2021 quando, dal Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Catania, dove ha conseguito l’International PhD in Biomedicina Translazionale, si è trasferita negli Stati Uniti.

Il fattore maschile

Le ultime stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riportano che 1 coppia su 6 in età riproduttiva è affetta da infertilità in tutto il mondo (1). In circa la metà dei casi l’infertilità di coppia è attribuibile al partner maschile, responsabile da solo nel 20-30% dei casi, e in associazione alla partner femminile nel restante 20% dei casi (2). Una percentuale elevata dei casi di infertilità maschile rimane non diagnosticata anche dopo un approfondito processo diagnostico (2).

La prevalenza elevata dei casi di infertilità maschile apparentemente sine causa giustifica il ruolo rilevante che la ricerca scientifica riveste in questo ambito. Una comprensione approfondita degli aspetti biologici dello spermatozoo implicati della fisiologia della riproduzione umana, infatti, è di fondamentale importanza per chiarire le forme di infertilità apparentemente non spiegata, anche alla luce della stretta relazione esistente tra infertilità maschile/parametri spermatici anomali e malattie oncologiche, cardiovascolari, autoimmuni e altre malattie croniche (3).

Infertilità maschile: dalle cause ai trattamenti

L’urgente necessità di ricercare le cause e i trattamenti efficaci dell’infertilità maschile è ulteriormente evidenziata da un’analisi di meta-regressione che ha mostrato un calo del 51,6% nella concentrazione di spermatozoi e del 62,3% nella conta totale degli spermatozoi tra il 1973 e il 2018 (4). I cambiamenti ambientali avvenuti negli ultimi decenni sono stati chiamati in causa per spiegare questo significativo deterioramento dei parametri spermatici.

In particolare, un ruolo significativo è attribuito agli interferenti endocrini, ai metalli pesanti e alle sostanze chimiche, ma anche a stili di vita non salutari e all’aumento del peso corporeo, che possono incidere negativamente sullo sviluppo e sulla funzionalità testicolare già a partire dall’età prenatale (5-7).

L’importanza di una accurata valutazione diagnostica del partner maschile

Questi aspetti giustificano l’importanza di una accurata valutazione diagnostica del partner maschile della coppia infertile.

La diagnostica dell’infertilità maschile, infatti, può rappresentare un momento per intercettare e correggere comorbilità sottostanti, ma anche per migliorare la qualità dello spermatozoo, e quindi il tasso di successo dei cicli di procreazione medicalmente assistita (8).

Lo spermatozoo e la PMA

Sono sempre più numerose, infatti, le evidenze che attribuiscono allo spermatozoo un ruolo determinante nel promuovere un corretto sviluppo embrionale. Il grado di frammentazione del DNA paterno, che lo spermatozoo trasporta e veicola all’interno dell’oocita, è stato dimostrato influenzare il successo della tecnica, associandosi ad un elevato tasso di aborto quando elevato (9).

Recenti studi sull’animale hanno dimostrato che lo spermatozoo non veicola solo il DNA paterno all’interno dell’oocita, ma anche numerose altre molecole, che sembrano avere un ruolo determinante nella crescita e nello sviluppo dell’embrione (10,11).

Dal 2019, insieme al Prof. Aldo Calogero, Professore Ordinario dei Endocrinologia presso l’Università di Catania, coltiviamo l’idea che lo spermatozoo veicoli delle molecole non presenti nell’oocita, che possano agire come una sorta di “scintilla”, innescando, subito dopo la fertilizzazione, una serie a cascata di eventi responsabili della promozione della crescita dell’embrione.

Verso la scoperta delle cause di infertilità idiopatica

Questa ricerca ci ha portato a stringere diverse collaborazioni internazionali, quali quelle con la University of Massachussetts Medical School (Worcester, MA, USA) e con la Cleveland Clinic (Cleveland, OH, USA), esitando solo pochi giorni fa nella pubblicazione sulla rivista Molecular Human Reproduction (una delle riviste ufficiali della European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) di un articolo scientifico che dimostra la nostra ipotesi (12).

Nello specifico, i livelli della molecola “IGF2” veicolata dallo spermatozoo all’oocita durante la fecondazione sembrerebbero stimolare la crescita dell’embrione durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale pre-impianto, migliorandone anche la qualità. In topi di laboratorio, questa stessa molecola, iniettata nei “parthenotes” (particolari embrioni privati del genoma paterno), ha indotto l’espressione di geni aventi un ruolo nella crescita embrionale, confermando i dati ottenuti nell’uomo.

Presso il Glickman Urological & Kidney Institute stiamo continuando a studiare questo aspetto con lo scopo di validare i nostri risultati su una casistica più ampia. Se questo dato dovesse confermarsi, un livello ridotto di IGF2 spermatico potrebbe spiegare molti casi di infertilità da causa apparentemente non nota.

Fonti:

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility
2. Agarwal A, Baskaran S, Parekh N, Cho CL, Henkel R, Vij S, Arafa M, Panner Selvam MK, Shah R. Male infertility. Lancet. 2021 Jan 23;397(10271):319-333. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32667-2. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33308486.
3. Choy JT, Eisenberg ML. Male infertility as a window to health. Fertil Steril. 2018 Oct;110(5):810-814. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.08.015. PMID: 30316415.
4. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, Mendiola J, Weksler-Derri D, Jolles M, Pinotti R, Swan SH. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries. Hum Reprod Update. 2023 Mar 1;29(2):157-176. doi: 10.1093/humupd/dmac035. PMID: 36377604.
5. Cannarella R, Gül M, Rambhatla A, Agarwal A. Temporal decline of sperm concentration: role of endocrine disruptors. Endocrine. 2023 Jan;79(1):1-16. doi: 10.1007/s12020-022-03136-2. Epub 2022 Oct 4. PMID: 36194343.
6. Cannarella R, Crafa A, Curto R, Condorelli RA, La Vignera S, Calogero AE. Obesity and male fertility disorders. Mol Aspects Med. 2024 Jun;97:101273. doi: 10.1016/j.mam.2024.101273. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38593513.
7. Cannarella R, Curto R, Condorelli RA, Lundy SD, La Vignera S, Calogero AE. Molecular insights into Sertoli cell function: how do metabolic disorders in childhood and adolescence affect spermatogonial fate? Nat Commun. 2024 Jul 3;15(1):5582. doi: 10.1038/s41467-024-49765-1. PMID: 38961093; PMCID: PMC11222552.
8. Cannarella R, Marino M, Condorelli RA, La Vignera S, Calogero AE. Is It Time for Andrology and Endocrinology Professionals in Assisted Reproduction Centers? World J Mens Health. 2023 Oct;41(4):796-808. doi: 10.5534/wjmh.220253. Epub 2023 Mar 27. PMID: 37118957; PMCID: PMC10523123.
9. Kaiyal RS, Karna KK, Kuroda S, Sgayer I, Shlush E, Vij SC, Lundy SD, Cannarella R. Sperm chromatin dispersion assay reliability and assisted reproductive technology outcomes: Systematic review and meta-analysis. Andrology. 2024 Aug 12. doi: 10.1111/andr.13725. Epub ahead of print. PMID: 39132969.
10. Santiago J, Silva JV, Howl J, Santos MAS, Fardilha M. All you need to know about sperm RNAs. Hum Reprod Update. 2021 Dec 21;28(1):67-91. doi: 10.1093/humupd/dmab034. PMID: 34624094.
11. Cannarella R, Crafa A, Curto R, Mongioì LM, Garofalo V, Cannarella V, Condorelli RA, La Vignera S, Calogero AE. Human sperm RNA in male infertility. Nat Rev Urol. 2024 Sep 10. doi: 10.1038/s41585-024-00920-9. Epub ahead of print. PMID: 39256514.
12. Cannarella R, Rando OJ, Condorelli RA, Chamayou S, Romano S, Guglielmino A, Yin Q, Hans TG, Mancuso F, Arato I, Bellucci C, Luca G, Lundy SD, La Vignera S, Calogero AE. Sperm-carried IGF2: Towards the discovery of a spark contributing to embryo growth and development. Mol Hum Reprod. 2024 Sep 23:gaae034. doi: 10.1093/molehr/gaae034. Epub ahead of print. PMID: 39312692.