Come avviene il percorso dell’ovodonazione eseguito, ad esempio, in Spagna o in Grecia? Ce ne parla la Dottoressa Michela Benigna, ginecologa, Direttrice Internazionale di Institut Marqués, esperta di fecondazione eterologa con ampia esperienza sia in Italia sia all’estero.
Ovodonazione “a fresco”: la preparazione
Diversamente da quanto accade in Italia, in Paesi come ad esempio la Spagna o la Grecia ci sono le donatrici di ovociti “a fresco”. Quindi, il percorso può avvenire “sincronizzando” la mestruazione della paziente con quella della donatrice, pur trovandosi le due donne in luoghi anche molto lontani. Questo avviene attraverso l’assunzione di una pillola anticoncezionale per 3-4 settimane, in modo che entrambe possano sospendere la pillola nello stesso momento.
Dopo 3-4 giorni, ad entrambe tornerà la mestruazione da sospensione di pillola: a quel punto, la paziente inizierà la preparazione dell’endometrio, che dovrà risultare trilaminare e raggiungere uno spessore di almeno 6 millimetri. A quel punto, continuerà la terapia e aspetterà che la donatrice – che sta facendo la sua stimolazione ovarica – sia pronta per il prelievo ovocitario.
Pick-up e inseminazione
La clinica, nel frattempo, avrà programmato il prelievo ovocitario della donatrice e la coppia dovrà essere pronta nel giro di 2-3 giorni a recarsi nella clinica estera. Il partner maschile, il giorno del pick-up della donatrice, potrà lasciare il campione seminale e la mattina stessa i biologi potranno procedere con l’inseminazione degli ovociti.
La mattina successiva si saprà quanti embrioni iniziali avremo dopo la fecondazione e al quinto giorno la Signora potrà eseguire il trasferimento della blastocisti a fresco.
I vantaggi della fecondazione “a fresco”
La differenza sostanziale tra ciò che avviene in Italia e all’estero sta nel fatto di poter disporre di donatrici. Perciò, è possibile fare un percorso di ovodonazione tutto “a fresco”, quindi con ovocita o blastocisti a fresco.
I vantaggi sono che l’ovocita fresco ha tendenzialmente sempre una resa migliore e, in termini assoluti, il trasferimento di una blastocisti a fresco ha sempre un 5% in più di successo inteso come test di gravidanza positivo rispetto al transfer di una blastocisti congelata.
Anche all’estero talvolta le cliniche lavorano con ovociti congelati delle donatrici. Si tratta di donatrici che hanno fatto prima un loro ciclo di stimolazione, hanno eseguito pick-up e i biologi hanno proceduto con la vitrificazione.
In questo caso non c’è bisogno di sincronizzare il ciclo tra ricevente e donatrice, ma direttamente in base alla disponibilità dei pazienti e della clinica si potrà programmare il transfer in base alla settimana in cui i pazienti sono maggiormente disponibili e quindi con un preavviso decisamente maggiore, normalmente di 7-8 giorni.
L’importanza del laboratorio
La resa degli ovociti vitrificati in loco è quasi pari a quella a fresco e naturalmente in questo caso dipende dal laboratorio stesso perché, come ben sappiamo, il laboratorio è il cuore del nostro mestiere ed è quello che realmente poi fa la differenza tra una clinica e l’altra. Quindi naturalmente se il laboratorio di quella clinica è particolarmente buono sì che il tasso di fecondazione il tasso di blastocisti e la qualità delle stesse sarà come se avessero utilizzato degli ovociti a fresco.
Gli svantaggi di recarsi all’estero
Gli svantaggi per chi si reca all’estero sono tendenzialmente di tipo organizzativo, perché ci si deve organizzare con quella che è la vita di tutti i giorni.
D’altro canto, le cliniche estere tendenzialmente sono aperte tutto l’anno, ci si può organizzare e sfruttare anche i periodi di vacanze. Questo permette ai pazienti di poter vivere un percorso come questo, che è particolarmente stressante, in un periodo dell’anno dove almeno il resto della vita può essere messo in standby per qualche giorno.
Come si svolge il percorso dell’ovodonazione in Italia? Come sappiamo, in Italia non ci sono donatrici disponibili ed è per questo che per le cliniche di PMA è necessario rivolgersi dalle banche estere, principalmente in Spagna e in Grecia.
Per fare chiarezza ne abbiamo parlato con la Dottoressa Michela Benigna, ginecologa, Direttrice Internazionale di Institut Marqués, esperta di fecondazione eterologa con ampia esperienza sia in Italia sia all’estero.
Come funziona l’ovodonazione in Italia?
L’ovodonazione in Italia risente dell’assenza di donatrici. Tuttavia, ogni clinica può rivolgersi all’estero e approvvigionarsi o di ovociti o eventualmente può importare direttamente le blastocisti.
Come avviene l’importazione degli ovociti?
Per quanto riguarda il percorso dell’ovodonazione con ovociti vitrificati, la clinica italiana spiega alla coppia come avviene il percorso dell’ovodonazione, richiede le caratteristiche fisiche, la fotografia, i gruppi sanguigni alla coppia che vuole intraprendere il percorso dell’ovodonazione e le invia alla banca estera che, a quel punto, propone la donatrice. Quando il medico che ha in cura la coppia accetta la donatrice proposta, si conferma il lotto di ovociti che vuole importare.
Normalmente si possono importare Lotti di 4, 6, 8 o 10 ovociti. Questo dipende sia dal numero di embrioni si vogliono formare, sia dalla qualità del campione seminale del partner. Inoltre, occorre considerare anche se la coppia vuole o meno eseguire diagnosi preimpianto nel percorso di ovodonazione. A quel punto la banca estera e la clinica italiana si mettono d’accordo per la data in cui importare gli ovociti.
Cosa succede quando gli ovociti arrivano in Italia?
Una volta che gli ovociti sono arrivati nella clinica italiana, la paziente può iniziare la preparazione endometriale con la prima mestruazione successiva. Normalmente la preparazione endometriale avviene in maniera farmacologica utilizzando gli estrogeni e la somministrazione inizierà dal primo giorno del ciclo.
A distanza di 7-9 giorni dall’inizio della terapia si esegue un’ecografia transvaginale per verificare lo stato dell’endometrio, che deve avere uno spessore di almeno 6 mm e struttura trilaminare. A quel punto si può programmare lo scongelamento degli ovociti. Il giorno dello scongelamento degli ovociti, il partner maschile si reca alla clinica per rilasciare il campione seminale in modo che il laboratorio possa effettuare la fecondazione in vitro.
Dopo la fecondazione in vitro: gli aspetti delicati
Il giorno successivo alla fecondazione in vitro sapremo il numero degli embrioni iniziali che si sono formati. Gli embrioni rimangono in coltura fino al quinto giorno di sviluppo, prima di procedere con il trasferimento della blastocisti migliore. Le blastocisti in sovrannumero vengono congelate.
Che cosa sappiamo della resa di questa tipologia di percorso? L’ovocita è una cellula molto delicata e il tasso di sopravvivenza allo scongelamento degli ovociti è intorno all’85-89%. Dobbiamo quindi tenere in conto che allo scongelamento purtroppo non tutti gli ovociti potranno essere inseminati.
Come avviene l’importazione delle blastocisti?
L’importazione delle blastocisti prevede un altro percorso. Si inizia congelando il campione seminale del partner maschile nella clinica italiana e trasportandolo nella clinica estera dove viene eseguita la selezione della donatrice. Una volta confermata dal medico che ha in carico la coppia ricevente, la donatrice inizia la stimolazione ovarica, al termine della quale va a fare il prelievo ovocitario. A quel punto, il campione seminale arrivato dall’Italia nella clinica estera viene utilizzato per l’inseminazione degli ovociti donati e le blastocisti che si formano vengono congelate.
La blastocisti rientra quindi nella clinica italiana insieme a tutte le informazioni relative agli esami eseguiti sia sulla donatrice sia sulle blastocisti. Una volta che le blastocisti arrivano in Italia, con la successiva mestruazione la donna ricevente può iniziare la preparazione endometriale.
L’impianto della blastocisti
Da questo punto in poi, il percorso coincide essenzialmente con il precedente. Anzitutto, si procede con l’ecografia transvaginale per verificare che l’endometrio sia pronto per eseguire il transfer, si programma il transfer e 5 giorni prima, verrà aggiunto il progesterone, che modifica l’endometrio e lo rende idoneo e pronto per accettare la blastocisti che andremo a trasferire.
Ovociti o blastocisti? Pro e contro
Il tasso di sopravvivenza delle blastocisti allo scongelamento è decisamente più elevato rispetto a quello degli ovociti, perché ha un tasso di sopravvivenza quasi del 99%. Quindi, molti centri ultimamente si sono convertiti al percorso dell’ovodonazione con questo sistema, perché si ha una resa migliore del tasso di successo inteso come test di gravidanza positivo. Qual è il risvolto negativo di questo tipo di seconda opzione? Vale per quelle coppie in cui non si ha un fattore maschile, dove la qualità del campione seminale è buona; di conseguenza, sia il congelamento sia lo scongelamento del campione seminale non riduce il tasso di fecondazione quindi di formazione delle blastocisti, della loro qualità. Naturalmente, nei casi in cui la qualità spermatica è ridotta, è meglio che si importino gli ovociti, in maniera tale da avere una resa migliore.
Quindi non esiste a priori un sistema migliore tra i due, il percorso da intraprendere va valutato dal medico ha in cura la coppia, in base alla situazione particolare personale di ciascuna.
Una delle fasi più delicate dell’ovodonazione, o fecondazione eterologa con donazione di gameti, è la selezione della donatrice. Ricordiamo che una donna è idonea ad essere donatrice di ovociti solo dopo aver superato tutte le prove previste dall’iter diagnostico.
Per fare chiarezza ne abbiamo parlato con la Dottoressa Michela Benigna, ginecologa, Direttrice Internazionale di Institut Marqués.
Come viene selezionata la donatrice?
La legge europea prevede di selezionare la donatrice in base alle caratteristiche fisiche della coppia che riceve l’ovocita. Di conseguenza, nei centri di PMA la coppia solitamente compila un modulo in cui deve indicare alcune caratteristiche dei partner.
Queste, generalmente, sono: il gruppo sanguigno, la razza, il colore degli occhi, colore dei capelli e la texture, ovvero se sono lisci, ondulati o ricci, la carnagione – bianca o olivastra – della pelle.
In alcuni Centri si richiede anche una foto in primo piano, perché a parità delle caratteristiche indicate prima, si ricerca una somiglianza anche con la forma del naso, degli occhi, della bocca.
La selezione spetta ai medici che si occupano delle donatrici e che, quindi, possono individuare la persona più idonea, più compatibile con la coppia ricevente. La pratica è regolata in Italia dalla Legge 40/2004 e modifiche successive, che dal 2014 hanno reso legale la fecondazione eterologa nel paese.
In cosa consiste il matching genetico?
Durante il processo di selezione della donatrice, sempre più spesso si richiede anche un test genetico al partner maschile che analizza 200-600 geni di malattie genetiche recessive. Questo test è utile perché ognuno di noi è portatore di almeno una o due mutazioni genetiche; di conseguenza, una volta determinate quelle del partner maschile e identificata la donatrice compatibile alla coppia, si procede con il matching genetico.
Perché è utile?
In questo modo si può escludere che, casualmente, quella donatrice sia portatrice di una o più mutazioni uguali a quelle del partner maschile e di conseguenza annullare quello che è il rischio minimo che ogni coppia può avere di generare dei figli con patologie genetiche recessive.
L’ovodonazione è una tecnica di fecondazione assistita di tipo eterologo, che utilizza ovociti esterni alla coppia per ottenere una gravidanza. Questo metodo viene utilizzato quando la ricevente non può utilizzare i propri ovociti per diverse ragioni, ad esempio la menopausa precoce o una patologia che sia causa irreversibile di sterilità. La pratica è regolata in Italia dalla Legge 40/2004 e modifiche successive, che dal 2014 hanno reso legale la fecondazione eterologa nel Paese.
Il coinvolgimento di una persona esterna alla coppia è un aspetto che può generare preoccupazione e timori. Uno di questi riguarda il processo che porta una donna a diventare donatrice.
Ne abbiamo parlato con la Dottoressa Michela Benigna, ginecologa, Direttrice Internazionale di Institut Marqués.
Quali sono i requisiti per diventare donatrice?
Per ottenere l’idoneità ad essere donatrice è necessario sottoporsi a una serie di test e possedere alcuni requisiti ben precisi.
L’età
Il primo requisito è l’età: le donatrici sono ragazze giovani che hanno tra i 18 e i 34 anni e 364 giorni, che è il periodo in cui la fertilità femminile è al massimo. Per questo motivo, la legge lo ha definito come ideale per essere donatrice di ovociti.
Profilo psicologico
L’iter prosegue con i test psicologici e la consulenza psicologica. Si delinea il profilo psicologico della ragazza e, attraverso la raccolta dell’anamnesi familiare, si esclude la presenza di patologie psichiatriche. Queste ultime, pur non avendo un carattere genetico, hanno un carattere familiare; perciò, l’assenza di tali patologie è un requisito indispensabile.
Valutazione della riserva ovarica
Superati i primi due step si prosegue con la valutazione della riserva ovarica, attraverso il dosaggio degli ormoni antimulleriano, LH, FSH ed estrogeni e si va a fare la conta dei follicoli antrali. Infatti, non è detto che una ragazza giovane abbia per forza una riserva ovarica tale da poter essere donatrice.
Esami genetici
Seguono gli esami genetici. Oltre al cariotipo, ultimamente si effettua anche lo studio genetico dei sei geni per le malattie recessive a maggior incidenza: che sono l’Alfa e la Beta talassemia, l’X fragile, la fibrosi cistica, la distrofia muscolare e la sordità non congenita. Naturalmente le potenziali donatrici devono risultare negative.
Stato di salute generale
Poi si valuta lo stato di salute generale, per escludere la presenza di patologie quali ad esempio un diabete di tipo insulinodipendente, problemi di pressione, problemi cardiaci, respiratori gastrointestinali. Questa valutazione viene fatta con un esame obiettivo, quindi con una visita in presenza, completata da esami ematochimici. Durante la visita i colleghi raccolgono l’anamnesi familiare della ragazza, per escludere la presenza di altre patologie a carattere genetico o a predisposizione familiare che nella progenie tendono a svilupparsi in età sempre più precoce. Se emergono elementi in tal senso, l’iter diagnostico viene interrotto.
Esami infettivi
Infine, come per i donatori di sangue, si eseguono gli esami infettivi, quindi epatite B, C, HIV e sifilide, non solo ricercando gli anticorpi ma anche andando a fare l’analisi PCR. L’obiettivo è escludere la presenza del virus nel DNA o nell’RNA.
Solo dopo aver superato tutte queste prove, la ragazza riceve un certificato di idoneità per essere realmente una donatrice di ovociti.
Fra le previsioni del Decreto Ministeriale c’è quella che dopo la fecondazione assistita dell’ovulo, il consenso alla P.M.A. non può essere revocato. Quindi, la donna può richiedere l’impianto dell’embrione anche se il partner è deceduto o se è cessato il loro rapporto. Risultano accolte le indicazioni della Corte di Cassazione (2019) e della Consulta (2023) ed è previsto un canone per la crioconservazione degli embrioni.
Le nuove Linee Guida sostituiscono quelle emanate nel 2015 e hanno lo scopo di ““fornire chiare indicazioni agli operatori delle strutture autorizzate all’applicazione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita affinché sia assicurato il pieno rispetto di quanto dettato dalla legge”.
Cosa dice il Decreto
Una delle principali novità è che dopo la fecondazione dell’ovocita il consenso non è più revocabile e la donna può chiedere l’impianto dell’embrione anche se il partner è deceduto o se il rapporto è finito.
Nel Decreto, il Ministero accoglie quanto indicato da due sentenze della corte di Cassazione, datate 2019 e 2023, che hanno reso possibile la richiesta dell’impianto degli embrioni da parte della donna anche quando è venuto meno l’originario progetto di coppia o in caso di decesso del coniuge.
La nuova indicazione ministeriale si basa sul valore del consenso informato. “Ai richiedenti – riporta il decreto – al momento di accedere alle tecniche di Pma, devono essere esplicitate, con chiarezza e per iscritto, le conseguenze giuridiche di cui all’articolo 8 e all’articolo 9 della Legge 40/2004. Con le medesime modalità deve essere rappresentato che, dopo la fecondazione assistita dell’ovulo, il consenso alla Pma non può essere revocato e la donna può richiedere l’impianto dell’embrione anche se il partner sia deceduto ovvero sia cessato il loro rapporto”.
L’impianto, potenzialmente, può avvenire anche dopo anni: per la legge italiana, infatti, gli embrioni creati con la procreazione medicalmente assistita non possono essere distrutti, salvo alcune eccezioni.
Conservazione a pagamento dopo il primo anno
Le nuove linee guida prevedono anche che le coppie paghino un canone per la conservazione degli embrioni non utilizzati. Pratica finora gratuita nei centri privati.
“Tutti gli embrioni non immediatamente trasferiti vengono crioconservati e mantenuti presso i centri dove le tecniche sono state effettuate e i relativi oneri sono a carico dei medesimi centri per il primo anno successivo alla fecondazione e/o alla gravidanza e al parto. I costi saranno a carico della coppia in caso la stessa decida di procrastinare oltre il primo anno il transfer degli embrioni crioconservati”, si legge del decreto.
Più attenzione alla preservazione della fertilità
Il documento indica anche che “le coppie portatrici di patologie genetiche hanno diritto alla diagnosi genetica preimpianto e che è possibile scegliere di non impiantare gli embrioni con difetti genetici patologici”. Lo ha riferito all’Ansa la responsabile del Centro Operativo Adempimenti legge 40 dell’Istituto Superiore di Sanità, Giulia Scaravelli. Si tratta, ha aggiunto “di due punti importanti che permettono di evitare che nascano bambini con patologie a volte incompatibili con la vita“. “Queste linee guida sono le benvenute. Recepiscono infatti tutte le sentenze della Corte Costituzionale sulla Pma e aggiungono elementi importanti per quanto riguarda la preservazione della fertilità”, ha poi sottolineato. “La precedente edizione risale al 2015. Da allora ci sono state importanti pronunciamenti della Corte Costituzionale che ora sono finalmente esplicitati nel documento”.
Tra le novità delle nuove linee guida, anche un forte accento alla preservazione della fertilità, sia per gli uomini sia per le donne. “Interventi che non sono limitati soltanto solo a patologie oncologiche ma a tutte quelle condizioni che espongono al rischio di perdita precoce della fertilità“, ha concluso.
Ogni giorno la Scienza affina sempre più le sue armi nella lotta contro il cancro soprattutto quando la malattia colpisce pazienti in giovane età. Diagnosi sempre più precoci e terapie innovative migliorano il tasso di sopravvivenza. Non solo: vi sono anche i mezzi per aggirare quello che tra gli effetti collaterali delle terapie antitumorali è il più temuto, ovvero, la possibile compromissione della funzione riproduttiva.
Oggi, infatti, è possibile prevenire l’infertilità dovuta ai trattamenti oncologici ricorrendo alla preservazione dei gameti prima dei trattamenti chemioterapici. Ce ne parla la Dr.ssa Maria Elena Vento, Senior Clinical Embriologist (ESHRE).
Effetti delle terapie antitumorali sull’apparato riproduttivo femminile e maschile
Le attuali terapie antitumorali permettono la guarigione o la sopravvivenza a lungo termine nella maggioranza dei giovani pazienti oncologici. Tuttavia, possono compromettere la funzione riproduttiva in maniera temporanea o permanente. Questo riguarda sia i trattamenti locali come la radioterapia e la chirurgia, che i trattamenti sistemici come la chemioterapia e l’ormonoterapia.
È importante precisare che la reazione ai trattamenti varia da individuo a individuo e dipende da una serie di fattori. Ad esempio: tipo di farmaco, dose utilizzata, patologia in atto, durata del trattamento e, infine, età del paziente.
L’uomo
Nell’uomo alcuni effetti collaterali, conseguenti ai trattamenti antineoplastici, sono facilmente misurabili con la valutazione del numero di spermatozoi nell’eiaculato, la loro motilità e morfologia e l’integrità del DNA di cui sono vettori. Vi possono essere altri danni, evidenziabili solo con esami molto complessi, come le alterazioni nella struttura e nel numero dei cromosomi che portano inevitabilmente all’aborto in caso di concepimento.
La donna
Nella donna i trattamenti antiblastici, quali chemioterapia e radioterapia, in particolare quelli che danneggiano il DNA, riducono drasticamente il numero degli ovociti primordiali, diminuendo la cosiddetta riserva ovarica e aumentando il rischio d’infertilità e menopausa precoce.
Trattamenti chirurgici e/o radioterapia possono indurre cambiamenti anatomici o della vascolarizzazione a carico delle tube e impedire il concepimento naturale anche in presenza di funzione ovarica conservata. In questi casi è possibile ricorrere alle tecniche di riproduzione assistita per ottenere la gravidanza.
Le raccomandazioni AIOM
Ritengo importante citare le raccomandazioni dell’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica): ”La crescente complessità dei trattamenti oncologici integrati, più efficaci ma anche più tossici, impone già in fase di programmazione terapeutica una maggiore attenzione alla qualità di vita a lungo termine, compresa un’attenta discussione sui temi riproduttivi. È pertanto indispensabile assicurare a questi pazienti un percorso privilegiato e tempestivo per l’attuazione di strategie per preservare la fertilità che consentano l’accesso ai trattamenti oncologici nei tempi appropriati, senza ritardi che possano comprometterne l’efficacia. Al superamento della malattia, laddove le condizioni cliniche lo consentano, i pazienti potranno ricorrere alle tecniche di fecondazione assistita utilizzando il materiale biologico in precedenza prelevato e conservato presso la banca biologica dedicata”.
I tumori e la popolazione giovane
Le patologie neoplastiche sono in crescente aumento e colpiscono fasce sempre più giovani di popolazione. Si calcola che, in Italia, circa il 3% dei casi di tumore maligno sia diagnosticato in pazienti di età inferiore ai 40 anni.
I più comuni tipi di cancro nei giovani sono rappresentati nell’uomo dal tumore del testicolo, del colon-retto, della tiroide, dal melanoma e dal linfoma non Hodgkin, mentre nella donna dal carcinoma mammario, dal tumore della tiroide, della cervice uterina, del colon-retto e dal melanoma. Diverse condizioni socioculturali hanno inoltre determinato, negli anni, uno spostamento in avanti dell’età della prima gravidanza e non è raro, quindi, che il cancro possa colpire uomini e donne che non hanno ancora terminato il proprio percorso riproduttivo.
Il tempo: un fattore chiave
La diagnosi di qualunque neoplasia rappresenta un momento drammatico per la vita del paziente ma l’insorgenza in giovani-adulti può influenzare la salute riproduttiva e sessuale e incidere in modo rilevante sulla vita futura. Ricorrere alla crioconservazione delle cellule riproduttive, prima di intraprendere il difficile percorso delle terapie antitumorali, fornisce ai pazienti la possibilità di non rinunciare a una genitorialità futura rimandando la scelta di diventare genitori in tempi più consapevoli.
Il fattore tempo gioca un ruolo fondamentale. In genere è lo stesso Oncologo che, una volta comunicata la diagnosi, invita il paziente o la famiglia, in caso di minori, a prendere contatto con i Centri specializzati, distribuiti almeno uno per regione, nel territorio nazionale. Essi saranno in grado di offrire una strategia personalizzata per raggiungere un importante obiettivo: crioconservare le cellule riproduttive senza interferire con il percorso della guarigione.
Le norme
A indicare la strada è l’accordo “Tutela della fertilità nei pazienti oncologici”, su proposta del Ministero della Salute e, approvato nella seduta del 21 febbraio 2019 dalla Conferenza Stato Regioni.
Il documento definisce sia i criteri di accesso dei pazienti al Percorso diagnostico- terapeutico assistenziale (Pdta), che le regole per l’istituzione, organizzazione e gestione delle Biobanche per la conservazione di questo prezioso materiale biologico.
Proprio per assicurare una conservazione sicura e qualitativamente garantita di gameti e tessuti riproduttivi, il documento dispone regole precise per l’istituzione, organizzazione e gestione delle biobanche. Queste devono essere istituite in centri pubblici o senza scopo di lucro, il loro numero definito in ogni Regione e rispondere a criteri organizzativi e strutturali rigorosi periodicamente verificati, definiti a livello europeo. La progettazione delle sale criobiologiche, deve essere eseguita seguendo rigide regole costruttive e gestionali, per garantire la qualità dei materiali conservati e la sicurezza degli operatori della biobanca.
Nonostante l’accesso alle strutture autorizzate in territorio nazionale sia tempestivo, solo 5 regioni (Veneto, Liguria, Emilia Romagna, Toscana, Lazio, Campania) hanno già recepito il documento pertanto le modalità d’accesso variano da Centro a Centro.
L’importanza del counseling multidisciplinare
Il counseling multidisciplinare è fondamentale e il Ginecologo della Riproduzione, insieme all’Oncologo, sono figure chiave nell’elaborazione della strategia terapeutica più adeguata. Il raggiungimento dell’obiettivo richiede, come già accennato, anche altre figure specialistiche (chirurgo, radioncologo e psicologo) e strutture adeguate. Il Laboratorio di Criobiologia, gestito da Biologi esperti nelle tecniche più all’avanguardia per congelare cellule e tessuti, rappresenta il perno di questo proposito. L’incontro con lo psicologo è, inoltre, parte integrante del percorso poiché consente ai pazienti momenti di riflessione che favoriscono la partecipazione attiva al percorso di cura.
Le tecniche
Le tecniche di crioconservazione consentono il mantenimento della vitalità cellulare per un tempo prolungato a bassissime temperature (- 196° C) in azoto liquido, permettendo il loro impiego anche dopo molti anni.
Per preservare la fertilità si congelano nell’uomo gli spermatozoi o il tessuto testicolare, nelle donne gli ovociti o il tessuto ovarico.
Per contrastare il possibile danno che le basse temperature provocano sulle cellule, il campione è preparato aggiungendo particolari sostanze denominate “crioprotettori”. Il loro utilizzo, in concentrazioni e tempi di esposizione adeguati, protegge il materiale biologico dallo shock termico e salvaguarda l’integrità della membrana cellulare.
Nella fattispecie il crioprotettore a contatto con la cellula:
Penetra all’interno e va a sostituire l’acqua intracellulare. Ciò determina un abbassamento della temperatura di congelamento in modo da evitare la formazione di cristalli di ghiaccio che possono ledere la struttura intracellulare.
Stabilizza le membrane cellulari proteggendole dallo shock termico.
In due articoli dedicati, affronteremo più un dettaglio le tecniche di crioconservazione per l’uomo e per la donna.
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LINEE GUIDA PRESERVAZIONE DELLA FERTILITÀ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI. Aiom 2020.
Endometriosi e gravidanza: un binomio che sembra impossibile. Cos’è l’endometriosi? Quali sono i sintomi e quali le terapie? Chi soffre di questa patologia può realizzare il sogno di diventare mamma?
Ne abbiamo parlato con la Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in ginecologia e ostetricia.
Cos’è l’endometriosi
L’endometriosi viene definita come la presenza di tessuto simil-endometriale funzionale (epitelio, ghiandole e stroma) al di fuori della cavità uterina. Le cellule che compongono i focolai endometriosici, infatti, sono estremamente simili a quelle che compongono l’endometrio (la mucosa che riveste la superficie interna dell’utero) dal punto di vista strutturale e funzionale: il tessuto endometriosico si trova perciò in sede “ectopica” (dove normalmente non dovrebbe essere), ma risponde agli stimoli ormonali ciclici femminili esattamente come farebbe l’endometrio. Lo stimolo ormonale di natura estrogenica stimola la proliferazione delle cellule endometriosiche e, conseguentemente, determina la sintomatologia clinica [1].
La causa dell’endometriosi
Sebbene la causa dell’endometriosi non sia a tutt’oggi chiaramente definita, sono state sviluppate diverse ipotesi: secondo alcuni autori, le cellule endometriali sfaldate durante la mestruazione arriverebbero in cavità peritoneale attraverso le tube di Falloppio, mediante un processo definito “mestruazione retrograda”, e si impianterebbero; altre teorie ipotizzano che le cellule endometriosiche derivino da cellule staminali dislocate in sede ectopica durante il processo di organogenesi in fase embrionale, le quali rimarrebbero quiescenti durante la fase pre-puberale e si riattiverebbero durante la fase fertile della vita, in seguito agli stimoli ormonali [2].
A prescindere dalla modalità con la quale le cellule endometriosiche arrivano e si impianto in cavità pelvica, queste ultime in condizioni fisiologiche dovrebbero venire attaccate ed eliminate dal sistema immunitario (linfociti T, cellule Natural Killer e macrofagi) della paziente: nelle pazienti affette da endometriosi è stato osservato in numerosi studi che questo “controllo immunitario” a livello peritoneale appare limitato, per cui le cellule endometriosiche “evadono la sorveglianza” da parte del sistema immunitario e si impiantano e proliferano in cavità pelvica [3]. Appare chiaro perciò che la genesi della patologia sia riconducibile a diversi aspetti, non mutuamente esclusivi, di natura genetica, epigenetica ed immunologica.
Le caratteristiche della patologia
L’endometriosi si caratterizza come una patologia dell’età riproduttiva. Secondo le ultime linee guida dell’European Society of Human Reproduction and Embryology, la patologia colpisce circa una donna su dieci, ed è associata all’infertilità in circa il 50% dei casi [4]. Le sedi dove si sviluppano più frequente le lesioni endometriosiche sono: le ovaie, il peritoneo che riveste la cavità pelvica, il cavo di Douglas ed il setto-retto-vaginale ed i legamenti dell’utero. In una percentuale minore di casi viene interessato l’intestino e/o l’apparato urinario (soprattutto vescica ed ureteri. In casi estremamente rari la patologia può interessare sedi molto lontane dalla cavità pelvica, quali gli organi toracici o l’encefalo.
I sintomi
La sintomatologia è riconducibile principalmente al dolore pelvico acuto (usualmente in concomitanza della fase mestruale) e cronico, dispareunia (dolore durante i rapporti), sterilità/infertilità, sanguinamenti intermestruali. A questi si possono aggiungere alcuni sintomi specifici, quali dolore alla defecazione e sanguinamento rettale (in caso di interessamento intestinale) o ematuria (in caso di interessamento uretero-vescicale). Chiaramente la sintomatologia può presentare notevoli ripercussioni invalidanti sulla vita della paziente: basti solo pensare all’impatto che il dolore pelvico cronico può avere sul lavoro della donna o, parimenti, la presenza di dispareunia e l’infertilità sul rapporto di coppia [5]. Per questo motivo è assolutamente fondamentale avere un approccio multidisciplinare alla paziente, con professionisti di diverse discipline, possibilmente in centri di riferimento per il management della patologia [6].
La classificazione
Usualmente l’endometriosi viene classificata in 4 stadi secondo il “revised American Fertility Society score”, a seconda della gravità della patologia [7]. È importantissimo sottolineare, però, che non sempre lo stadio di malattia è correlato alla gravità della sintomatologia: anche pazienti al I-II stadio possono presentare elevati livelli di dolore pelvico o essere infertili. Dal punto di vista prettamente clinico, si distinguono tre tipi principali di lesioni endometriosiche: lesioni peritoneali superficiali, endometriomi (cisti endometriosiche) ovarici ed endometriosi profonda infiltrante (“Deep Infiltrating Endometriosis”). Quest’ultimo tipo è quello più difficile da trattare dal punto vista chirurgico e farmacologico, e che può comportare esiti invalidanti [8].
La diagnosi
Il sospetto diagnostico per endometriosi viene posto innanzitutto sulla base di un’accurata raccolta della storia clinica della paziente e della visita ginecologica (o rettale, in caso di paziente virgo), a cui segue usualmente il supporto ecografico, utile nella diagnosi di endometriomi e di focolai di endometriosi profonda infiltranti [9]; in casi selezionati si potranno utilizzare anche altre metodiche, quali la Risonanza Magnetica Nucleare o la cistoscopia per escludere la presenza di cistite interstiziale, che spesso si associa ad endometriosi. Sebbene ci sia anche la possibilità di utilizzare marcatori sierologici come il CA-125, le ultime linee guida dell’European Society of Human Reproduction and Embryology raccomandano di escluderli data la loro bassissima sensibilità e specificità (non è raro infatti avere valori di CA-125 nel range di normalità anche in caso di diagnosi accertata!) [4]. Una volta posto il sospetto diagnostico, il “gold standard” per la diagnosi è rappresentato dalla laparoscopia, cui deve seguire necessariamente conferma istologica dei campioni prelevati dai focolai visualizzati.
La terapia medica
La terapia medica si avvale dell’utilizzo di diversi preparati ad azione ormonale [10], quali i progestinici o gli estroprogestinici in regime continuativo (senza interruzione, al fine di evitare il sanguinamento pseudo-mestruale), somministrabili per via orale, vaginale, intrauterina (intrauterine device – IUD, cosiddetta “spirale”), transdermica o ancora mediante impianti sottocutanei. Qualora queste terapie dovessero risultare non sufficienti, c’è la possibilità di prescrivere gli analoghi del Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), da riservare esclusivamente per brevi periodi di tempo (massimo 6 mesi), possibilmente con l’utilizzo contemporaneo di un estroprogestinico (cosiddetta “add-back therapy”) ed escludendo le pazienti adolescenti, considerando i deleteri effetti di questo farmaco sulla massa ossea.
La terapia chirurgica
La terapia chirurgia attualmente è principalmente laparoscopica [11], per il ridotto rischio di emorragia nel corso dell’intervento, la minore incidenza di aderenze post-operatorie, la riduzione della degenza e della convalescenza, il minimo danno estetico. Una delle nuove prospettive della chirurgia mini-invasiva è rappresentata altresì dalla chirurgia robotica. Qualunque sia la tecnica chirurgica utilizzata, è fondamentale l’eradicazione di tutto il tessuto patologico, l’elettrocoagulazione dei focolai peritoneali, e, per quanto possibile, il ripristino della normale anatomia e la preservazione del parenchima ovarico indenne. In ogni caso, chirurgia per endometriosi dovrebbe essere riservata a centri di riferimento [6], specialmente nel caso di endometriosi profonda infiltrante.
Il percorso di Procreazione Medicalmente Assistita
L’endometriosi nei suoi diversi stadi può comportare infertilità e in questo caso risulta fondamentale il ricorso precoce da parte della coppia a tecniche di Procreazione Medicalmente assistita. Il medico specialista ha il compito di informare la coppia e di avviarla ad un percorso specialistico volto all’ottenimento della gravidanza.
Secondo le ultime linee guida ESHRE solo in caso di coppia giovane con endometriosi stadio primo è possibile proporre un percorso di I livello con 3 cicli di inseminazione intrauterina, in tutti gli altri stadi di malattia, tenendo conto sia della componente infiammatoria della patologia che della riduzione della riserva ovarica che della distorsione della anatomia pelvica è indicato un percorso di IVF di II livello (FIVET o ICSI).
Ottenere la gravidanza risulta dunque possibile e la gravidanza stessa, con l’allattamento successivo potranno costituire fattori protettivi per tutto il periodo dalla sintomatologia dolorosa e dal peggioramento del quadro endometriosico.
Dr.ssa Sara Scandroglio, Specialista in Ginecologia e Ostetricia
Riferimenti bibliografici:
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Riuscirò a sentire mio il bambino? Mi somiglierà, almeno un po’? Cosa penseranno gli altri? È giusto rivelare a mio figlio com’è nato? Sono questi i principali dubbi e preoccupazioni della coppia che intraprende un percorso di fecondazione eterologa.
Ritrovarsi di fronte alla diagnosi d’infertilità o ancor di più di sterilità, può generare una profonda crisi a livello sia individuale che relazionale. Nella coppia, l’altalena di emozioni provate, se non gestita con efficacia, con il tempo rischia di compromettere il legame, invece di rafforzarlo. Non solo, la scelta di affidarsi alla medicina può risultare difficile da maturare e anche quando si decide di intraprendere un percorso di PMA, il cammino che si prospetta è spesso faticoso e non sempre risolutivo del problema. Ogni tecnica di procreazione medicalmente assistita potrebbe generare specifiche difficoltà psicologiche. Queste possono riguardare il tipo di procedura medica utilizzata, i tempi del trattamento, l’alta frequenza dei controlli e la probabilità di successo. In generale, le coppie che arrivano in un centro di PMA hanno già precedentemente vissuto frequenti delusioni e insuccessi.
La fecondazione eterologa
L’esigenza di un’informazione accurata e di sostegno psicologico emerge ancor di più nei casi di fecondazione eterologa, in cui le emozioni conflittuali si moltiplicano in relazione all’inserimento, nel processo generativo, di un donatore esterno.
È necessaria una profonda elaborazione da parte dei coniugi rispetto ai fattori psicologici implicati e la possibilità di analizzare le fantasie e le aspettative della coppia per riportare il bambino ideale sul piano della realtà e fare i conti con gli aspetti fisici non completamente a carico del patrimonio genetico dei due genitori.
La fiaba della vita
Tra le principali preoccupazioni delle coppie che affrontano un percorso di fecondazione eterologa emergono molto frequentemente, vari dubbi e timori, tra questi un grande dilemma è: “come spieghiamo a nostro figlio quali sono le sue origini?”
Da un punto di vista psicologico, non si possono dare indicazioni specifiche ed assolute sull’opportunità o meno di rivelare le origini al figlio. In base ai risultati di vari studi condotti sugli effetti psicologici derivanti dal comunicare o meno questa circostanza al figlio, si giunge alla conclusione che non esistono decisioni giuste o sbagliate.
Negli anni sono aumentate le coppie che si sottopongono alla tecnica di fecondazione eterologa, che sono orientate a rivelare la donazione al bambino mentre prima solo una piccola percentuale si sentiva di affrontare l’argomento; altre coppie sono intenzionate a rivelarlo alla maggiore età del figlio. È bene ricordarsi che per il bambino è fondamentale sentire l’intensità e la qualità del desiderio d’averlo voluto concepire ed allevare poi, con amore nonostante la sterilità.
Dare spazio al dialogo, anche di gruppo
La coppia che decide di intraprendere questo tipo di tecnica, al fine di essere supportati in questo delicato compito, necessita di uno spazio adatto dove poter esprimere ogni emozione contrastante. Richiedere una consulenza psicologica è necessario, per confrontarsi con uno psicologo psicoterapeuta che si occupa di tematiche legate all’infertilità, per ricevere le indicazioni e la consulenza specifica per il proprio caso.
In questa fase le coppie devono trovare uno spazio di dialogo, condivisione e confronto su questi dubbi. Se la coppia si regge su basi solide avrà le risorse per affrontarlo: condividere il più possibile questo momento, le ansie e le preoccupazioni con il proprio compagno aiuta la coppia a superare i momenti di incertezza e di difficoltà ed a costruire solide basi per una maternità e una paternità serene. I vantaggi maggiori, trattandosi di fecondazione assistita, provengono da un lavoro di coppia e di gruppo.
E’ fondamentale che all’interno della coppia vi sia una relazione equilibrata ed armoniosa. Nel momento in cui sono state affrontate le legittime paure ed incertezze, la coppia riuscirà a mettere in atto un processo decisionale congruo con il proprio stato emotivo.
Per la preservazione della fertilità, la crioconservazione degli ovociti e il social freezing sono tecniche ormai consolidate nella medicina della riproduzione. Fino a che punto possono aiutare una donna e una coppia a capire qual è il momento giusto per concepire un figlio? In cosa consistono queste tecniche? Qual è il ruolo del ginecologo?
Abbiamo approfondito l’argomento con la Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in Ginecologia e Ostetricia.
Preservare la fertilità
Nella società attuale il desiderio di gravidanza emerge sempre più tardivamente ed in particolare nel nostro paese l’età media al parto del primo figlio è sempre più avanzata.
Il desiderio di completare la famiglia con l’arrivo di uno o più bambini, ci dicono sociologi e psicologi, è chiaramente parte della natura umana ed in particolare spiccato desiderio della maggior parte delle donne. Tenendo però conto di come sia cambiata la società e di come si sia evoluta in senso pienamente positivo la figura della donna, sempre più capace di emergere nel lavoro, di sviluppare una brillante carriera, di occupare posizioni in passato prevalentemente occupate dall’uomo, si comprende come il desiderio di maternità si sia dovuto confrontare con le difficoltà organizzative di una donna che dedica anni della sua vita allo studio, a cercare un impiego, a dimostrare le sue capacità ed evolvere in senso professionale.
Ciò ha portato a procrastinare sempre più in là con gli anni la ricerca del primo figlio, che si è spostata dai 25-30 anni fino ai 40 anni.
Quando concepire un figlio?
D’altra parte, sempre più complesse sono le dinamiche di coppia e l’età media in cui si giunge ad una relazione stabile di matrimonio o convivenza che poi sfocia nel desiderio di avere un bimbo è altresì più avanzata.
Da ultimo, non dobbiamo dimenticare che concepire un bimbo in una realtà in cui entrambi i genitori hanno un impiego lavorativo comporta una necessità di supporto logistico per l’accudimento del bambino stesso; non tutte le coppie hanno la possibilità di poter contare sul prezioso aiuto dei nonni ed asili nido e baby sitter comportano un impegno economico non indifferente per il bilancio familiare.
Nel complesso potremmo ampliare la discussione su ciascuno dei temi sopraccitati ma risulta comunque chiaro che l’età media in cui inizia la ricerca di una gravidanza risulta oggi significativamente più alta che in passato e le cause sono molte.
Il punto di vista biologico
Tuttavia, dal punto di vista puramente biologico, l’età anagrafica e l’età ovarica sono rimaste quelle di un tempo e se oggi molto più che in passato una donna di 40 anni si trova nel fiore dei suoi anni, nel corso della sua carriera lavorativa, nel pieno delle sue forze fisiche e mentali, più consapevole dei suoi desideri tra cui quello di maternità, d’altra parte dobbiamo ricordare che la fertilità declina in modo esponenziale già dai 35 anni e in modo molto molto marcato dopo i 40 anni. A 43 anni la probabilità di concepimento si assesta non oltre il 3-5% e il tasso di aborti spontanei, la contropartita dell’invecchiamento ovocitario, intorno al 70%.
Neppure il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita può ovviare al declino della fertilità correlato con la riduzione della riserva ovarica per l’invecchiamento in quanto anche le procedure di fecondazione in vitro necessitano di una risposta multifollicolare alla stimolazione ovarica che viene meno con il passare del tempo. Per le pazienti over 40, in particolare over 43, la procreazione assistita non è in grado di garantire un tasso di gravidanza significativamente superiore a quanto avviene spontaneamente e sopra menzionato.
Il social freezing
Ed è così che negli Stati Uniti dove la situazione socio-economico-culturale descritta per il nostro paese risulta ancora più accentuata, è nata l’idea del social freezing ovvero di procedere preventivamente alla crioconservazione di un certo numero di propri ovociti, da utilizzare poi quando, finiti gli studi, raggiunti gli obiettivi di carriera fosse venuto il tempo “giusto” per la gravidanza.
Ciò apre una moltitudine di scenari e pone una serie di interrogativi.
La tecnica di congelamento degli ovociti
Innanzitutto la tecnica: per poter congelare ovociti è necessario che la donna si sottoponga ad una stimolazione ovarica farmacologica in modo da produrre un certo numero, quanto più elevato possibile, di follicoli da sottoporre ad aspirazione ecoguidata (pick up) da cui recuperare gli ovociti che verranno poi crioconservati mediante vitrificazione. Il procedimento risulta di un certo impegno sia dal punto di vista fisico che psicologico, applicato in età di piena fertilità (25-30 anni) potrebbe con minimi rischi permettere di bancare dai 20 ai 30 ovociti che costituirebbero una ottima scorta da usare poi mediante FIVET/ICSI (fertilizzazione in vitro) al momento della ricerca della gravidanza.
Teniamo anche conto del fatto che la cellula uovo in passato crioconservata con modalità di congelamento lento sopravviveva male al successivo scongelamento. In tempi più recenti con l’introduzione routinaria della vitrificazione la sopravvivenza ovocitaria allo scongelamento è aumentata notevolmente ma varia dal 30 al 90% in relazione ad una serie di fattori. Ciò significa che congelare oggi 10 ovociti può voler dire averne poi da 3 a 9 da poter realmente utilizzare al momento in cui si desideri intraprendere la ricerca della gravidanza.
Social freezing per tutte le donne?
In secondo luogo ci domandiamo se sia giusto proporre questa tecnica a tutte le giovani donne, facendo così passare in secondo piano la modalità naturale di concepimento spontaneo, l’età di maggiore fertilità e l’età della maternità biologica, rendendo socialmente accettabile che la donna debba dedicarsi necessariamente prima alla carriera e poi alla maternità ed infine trasmettendo il messaggio che un figlio si può fare quando si vuole, un po’ come avviene quando la donna in età avanzata decide di sottoporsi ad una tecnica di fecondazione eterologa come l’ovodonazione. Certamente l’utilizzo di ovociti “giovani”, siano essi propri o donati aumenta le chance di gravidanza di una donna over 40 ma ricordiamo che il tasso di successo della fecondazione in vitro varia dal 30-35% ad un massimo del 40% per embriotransfer con un tasso di bimbi in braccio tra il 20-22% delle fecondazioni omologhe ed il 30-35% delle eterologhe.
Tolti questi limiti, tenendo conto dell’evoluzione della nostra società, dovremmo anche considerare i risvolti nettamente positivi di una politica di programmazione familiare di tipo misto, laico, lungimirante in cui l’egg freezing costituisca una opportunità, una libera scelta, da proporre accanto ad un accurato counselling sulla fertilità e sulla maternità consapevole.
Una opportunità insomma che forse in futuro dovrebbe essere offerta a tutte le donne: ciascuna poi sarà in grado di effettuare una libera scelta sulla possibilità di crioconservare i propri ovociti da utilizzare in un futuro se si rendessero necessari.
La pianificazione responsabile della gravidanza
Esistono in particolare alcune categorie di donne per le quali il passare del tempo costituisce un rischio molto importante per la possibilità di avere un bimbo, pensiamo ad esempio alle pazienti con endometriosi, con storia familiare di menopausa precoce, con mutazione BRCA che le predispone al cancro ovarico e mammario. Per queste donne il pool di ovociti crioconservati in giovane età potrebbe costituire l’unica successiva chance di dare alla luce un bimbo.
Ovviamente le difficoltà di sviluppare un progetto di egg freezing così ambizioso nel nostro paese stanno anche nelle ridotte risorse economiche del nostro sistema sanitario, che ha evidenziato proprio in tempi attualissimi, nel corso della pandemia da COVID 19, i suoi limiti legati ad una politica di tagli alla sanità degli ultimi decenni ma anche la capacità fondata sul lavoro, sulla intelligenza, sulla scienza e sulla ragione di aggiustare il tiro e di sviluppare interi reparti a disposizione delle necessità contingenti. Mai come ora, in un presente reso incerto dal SARS-Cov2, viene da pensare al futuro e a come poter pianificare una gravidanza responsabilmente, anche con l’aiuto della medicina della riproduzione.
Il ruolo chiave del ginecologo
In conclusione non essendo al momento disponibile una proposta di egg freezing a tutta la popolazione, la figura del ginecologo resta estremamente importante nell’informare le giovani donne sulla loro fertilità, sulle problematiche che potrebbero presentarsi, favorire una maternità consapevole in età più giovane ed eventualmente indirizzare a centri di procreazione assistita pazienti eligibili a crioconservazione ovocitaria volontaria o per patologie minori, fermo restando che la crioconservazione rimane la tecnica di scelta praticata e offerta ad oggi in modo sistematico alle pazienti oncologiche in età riproduttiva e grazie alla quale, una volta guarite, potranno tentare di concepire un figlio.
Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in Ginecologia e Ostetricia
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