Maurizio Bini
SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e Crioconservazione
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda. Cà Granda, Milano
Le malattie mitocondriali monosomiche censite sono circa 260 e determinano la nascita di un bambino affetto ogni 5000 nati; si stima che un individuo ogni 200 sia portatore di una mutazione in questo settore, ma la scienza sta facendo passi avanti con tecniche quali pronuclear transfer e AUGMENT. La sintomatologia è estremamente grave dato che i tessuti interessati sono quelli ad alto consumo energetico come muscoli cuore e cervello.
I portatori vengono individuati in genere in relazione a uno o più eventi avversi capitati nella famiglia. In ogni caso, purtroppo, le possibilità di intervento sono scarse e in caso di pianificazione di una nuova gravidanza viene suggerita la fecondazione da donazione con completa sostituzione del DNA nucleare e di quello mitocondriale affetto.
Dato che però il DNA nucleare risulta integro tentativi sono stati fatti di sostituire il solo DNA mitocondriale trasferendo post fertilizzazione il nucleo sano di una cellula riproduttiva del soggetto portatore in una cellula di un altro soggetto integra sul piano mitocondriale e precedentemente denucleata.
Nelle malattie mitocondriali, la trasmissione mitocondriale avviene solo per via materna (anche se alcune segnalazioni recenti del gruppo di Huang sembrano scalfire questa assoluta certezza biologica). Di conseguenza, i tentativi di sostituzione si sono concentrati sul solo gamete femminile o sull’embrione precoce.
Malattie mitocondriali: il pronuclear transfer
La metodica, il pronuclear transfer, per quanto da tempo suggerita anche in campo umano (Craven, 2010) è ben lungi dall’essere universalmente accettata.
Questo per un duplice motivo:
- il trasferimento pronucleare comporta sempre un parziale trasferimento di citoplasma malato e quindi non vi può essere la certezza assoluta preventiva della non affezione del nato,
- i rapporti fra nucleo e mitocondri sono strettissimi e non sempre mantenuti col passaggio da una cellula all’altra.
Questo spiega perché al momento questo tipo di interventi siano stati autorizzati solo nel Regno Unito e per le sole malattie mitocondriali gravi. La procedura è stata estesa recentemente anche alla tecnica di ringiovanimento gametico sostituendo i mitocondri di una cellula riproduttiva proveniente da una donna anziana con quelli provenienti da una analoga cellula di una donna più giovane ma in questo campo le polemiche e le opposizioni sono ancora più accese nonostante qualche recente successo segnalato.
Malattie mitocondriali: AUGMENT
Sempre nel tentativo di migliorare l’efficienza energetica cellulare è stato proposto e commercializzato anche un sistema chiamato AUGMENT, teso a iniettare all’interno dell’ovocita (insieme allo spermatozoo durante la procedura di ICSI) anche un pool mitocondriale estratto da ovociti immaturi della corticale ovarica della stessa donna.
Le casistiche maggiori provengono dalla Turchia e dal Canada ma le evidenze scientifiche sono così scarse che recentemente il prodotto è stato ritirato in attesa di ulteriori conferme sperimentali prima della riimmissione sul mercato per uso clinico diretto sulle pazienti.
Questo anche perché il prelievo del tessuto ovarico, oltre a essere una tecnica estremamente invasiva, corre il rischio di danneggiare l’organo e di ridurre la possibilità di reclutamento in successive stimolazioni. La non efficacia dimostrata si associa quindi anche a un danno potenziale diretto.
Bibliografia
1) Craven L, TuppenHA, Greggains GD et al. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitocondrial DNA disease. Nature 2010;465:82-85
2) Luo S, Valencia A, Zhang J, Huang T, et al. Biparental inheritence of Mitochondrial DNA in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(51):13039-13044
